Farmasian alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Tehokkaampien ja turvallisempien hoitomenetelmien kehittäminen keskushermostosairauksiin on edelleen suuri kompastuskivi lääketeollisuudelle. Suurimpina ongelmina ovat lääkityksen haitalliset sivuvaikutukset sekä tehottomuus, sillä veri-aivoeste estää lääkeaineiden pääsyn vaikutuspaikkaansa aivoihin. Veri-aivoesteen tukikudoksena toimivat solut muodostavat lisäesteen vaikeuttaen lääkehoidon kohdentumista. Esimerkiksi maailmanlaajuisesti yleisimpään muistisairauteen, Alzheimerin tautiin, ei vieläkään ole olemassa parantavaa tai taudin etenemistä pysäyttävää hoitoa.
Syöpäsairaudet puolestaan ovat yleisin kuolemaan johtava syy kaikkialla maailmassa ja samoja haasteita esiintyy myös syövän lääkehoidossa: lääkeaineita on vaikea kohdentaa haluttuihin soluihin ja kudoksiin. Syöpäsoluissa yhtenä ongelmana ovat yli-ilmentyneet effluksi-kuljetinproteiinit, jotka pumppaavat lääkeaineita ulos soluista.
L-tyypin aminohappokuljetinproteiini 1 (LAT1) on suuria aminohappoja kuljettava solukalvon proteiini, jota esiintyy runsaasti veri-aivoesteessä sekä useissa syöpätyypeissä. LAT1 pystyy kuljettamaan soluihin myös lääkeaineita ja tässä väitöskirjassa tutkittiinkin sen hyödyntämistä aivoihin ja syöpäsoluihin kohdennettavassa aihiolääkekuljetuksessa.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Tämä tutkimus osoitti ensimmäistä kertaa LAT1:n toiminnallisuuden hiiren aivoista eristettyjen hermosolujen, astrosyyttisolujen ja immortalisoitujen mikrogliasolujen solukalvolla. LAT1:n toiminta vaikuttaa olevan muuttumatonta myös Alzheimerin tautia ilmentävissä soluissa. Tämän vuoksi kuljetus LAT1:n avulla voisi parantaa lääkeaineiden tehokkaampaa kohdentamista aivoihin.
LAT1:n avulla saatiin myös kohdennettua aihiolääkkeitä syöpäsoluihin ja sitä kautta estämään effluksi-proteiinien toimintaa ja tehostamaan syöpälääke vinblastiinin soluunottoa ja vaikutusta.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Väitöskirjatyössä syntyneitä löydöksiä voidaan hyödyntää tulevaisuudessa laajasti uusien kuljetinproteiineja hyödyntävien lääkeaineiden tai aihiolääkkeiden suunnittelu- ja kehitystyössä. Työssä muun muassa havaittiin, että osa LAT1:tä hyödyntävistä aihiolääkkeistä pystyi käyttämään toisia sekundäärisiä kuljetinproteiineja, kuten orgaanisia anioneita kuljettavia polypeptidejä (OATP) soluunottoonsa. Tämän merkittävän löydön tutkimuista onkin jatkettu jo useissa uusissa projekteissa, joissa lääkeaineet hyödyntävät LAT1:n sijaan juuri OATP:itä.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
LAT1:n ilmentymistä aivojen eri solutyypeissä selvitettiin hiiren soluviljelmistä ja ihmisen rintasyöpäsoluista tehdyillä proteiini- ja geeniekspressiomäärityksillä. LAT1:n toimintaa seurattiin tutkittavissa soluissa aihiolääkkeiden soluunottokokeilla ja niiden kertyminen solujen sisään määritettiin massa-spektrometrisesti. LAT1:tä ja muita kuljetinproteiineja estävien yhdisteiden avulla pystyttiin arvioimaan aihiolääkkeiden selektiivisyyttä LAT1:tä kohtaan sekä selvittämään mahdollisia molekyylien rakenne-eroja, jotka voivat vaikuttaa lääkeaineiden valitsemaan kuljetusmekanismiin. Tämä väitöskirjatyö on osa laajempaa tutkimuskokonaisuutta, jossa tutkimusryhmä pyrkii selvittämään erilaisten kuljetusproteiinien ilmentymistä ja toimintaa monissa kohdekudoksissa ja solutyypeissä, jotta tarvittavat lääkeaineet saadaan kohdennettua vaikutuspaikkaansa.
Filosofian maisteri Johanna Huttusen väitöskirja Utilization of l-type amino acid transporter 1 (LAT1) for targeted prodrug delivery (L-tyypin aminohappokuljetinproteiini 1 (LAT1) kohdennetussa aihiolääkekuljetuksessa) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii dosentti Outi Salo-Ahen Åbo Akademista ja kustoksena professori Seppo Auriola Itä-Suomen yliopistosta.
Lisätietoja:
FM Johanna Huttunen, johanna.huttunen(a)uef.fi, p. 0443816290
