Farmasian alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Väitöstutkimus keskittyi lääkeaineiden kohdennettuun kuljetukseen keskushermoston sekä pään ja kaulan alueen kasvaimiin hyödyntäen elimistön kuljetinproteiineja, erityisesti LAT1:tä ja GLUT1:tä. Syöpä on edelleen monimutkainen ja kuolettava sairaus, jonka hoito edellyttää lääkeaineiden tehokasta kulkeutumista kasvainalueelle. Haasteita aiheuttavat kasvainten sijainti herkkien elinten, kuten aivojen ja silmien, läheisyydessä sekä veriaivoeste ja veri-aivoselkäydinneste-este, jotka rajoittavat lääkeaineiden kulkeutumista keskushermostoon. Erityisen vaikeahoitoisia ovat aggressiiviset glioomat ja pään ja kaulan alueen kasvaimet.
Perinteisiä hoitoja, kuten leikkausta, sädehoitoa ja kemoterapiaa, käytetään laajalti, mutta uusia hoitomuotoja tarvitaan, sillä kasvainten monimuotoisuuden vuoksi perinteiset hoitomuodot eivät yksin riitä, ja jotta lääkeaine pääsee vaikuttamaan kohdekudoksessa, lääkeaineen pitoisuuden täytyy olla riittävän suuri hoitovaikutuksen saavuttamiseksi. Kiinteät kasvaimet voivat sijaita alueilla, joilla tavanomaisia hoitomenetelmiä on vaikeaa tai käytännössä mahdotonta käyttää. Haasteena on usein näiden kasvainten tarkka sijainti, joka voi olla lähellä herkkiä elimiä, kuten silmiä tai aivoja. Vielä monimutkaisempaa on aivoalueiden kasvainten hoito, sillä veriaivoeste ja veri-aivoselkäydinneste-este toimivat fyysisinä ja fysiologisina esteinä, jotka vaikeuttavat lääkeaineiden kulkeutumista keskushermostoon.
Tutkimuksen tavoitteena oli kehittää ja tutkia lääkeaineita, jotka kohdistuvat sekä LAT1- että GLUT1-kuljetinproteiineihin. Tämä lähestymistapa perustuu näiden kuljetinproteiinien hyödyntämiseen tehokkaina lääkeaineiden kuljettimina, joiden avulla voidaan parantaa lääkkeiden kulkeutumista veriaivoesteen läpi. Ne voidaan myös kohdistaa valikoivasti kiinteisiin kasvainsoluihin, jotka ilmentävät näitä kuljettimia. Näin pyritään tarjoamaan uusia keinoja aggressiivisten syöpien tehokkaampaan hoitoon lääkeainesuunnittelun ja -tutkimuksen kautta.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Väitöstutkimuksessa kehitettiin uusi ihmisen LAT1:tä ilmentävä stabiili HEK293-solulinja LAT1-välitteisen lääkeainekuljetuksen tutkimiseen. Tämä solulinja tarjoaa tulevaisuudessa monipuolisia mahdollisuuksia LAT1-kohdennettujen lääkeaineiden testaukseen.
Tutkimuksessa osoitettiin, että aihiolääketeknologialla voidaan tehokkaasti ohittaa solujen effluksmekanismit, jotka aktiivisesti pumppaavat mm. lääkeaineita ulos soluista. Tämä lähestymistapa voi merkittävästi parantaa lääkeaineiden kulkeutumista kohdekudoksiin ja vahvistaa niiden hoitovaikutusta. Lisäksi GLUT1-spesifiset boorin kantajina toimivat glukoosijohdokset osoittautuivat in vitro -kokeissa tehokkaaksi tavaksi kuljettaa booria boorineutronikaappausterapiaa (BNCT) varten verrattuna nykyisin käytössä oleviin yhdisteisiin. Nämä löydökset luovat pohjaa tarkemmin kohdennetuille ja tehokkaammille syöpähoidoille, mutta lisätutkimuksia tarvitaan edelleen.
Tulokset korostavat kuljetinproteiinien keskeistä roolia lääkeaineiden tehokkaassa kuljetuksessa. Näiden proteiinien hyödyntäminen lääkekehityksen alkuvaiheessa voi mahdollistaa entistä tehokkaampien ja turvallisempien syöpälääkkeiden kehittämisen. Tämänkaltaista kohdennettua kuljetusstrategiaa voidaan hyödyntää myös olemassa olevien lääkeaineiden jatkokehityksessä, jolloin muiden syöpien hoitoon suunnattuja lääkeaineita voidaan tehokkaasti uudelleenkohdentaa pään, kaulan ja aivojen alueen syöpien hoitoon.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin tehostettua kuljetinproteiiniin perustuvaa lääkeaineiden kulkeutumista hyödyntäen monipuolisia tutkimusmenetelmiä. Uusien (aihio)lääkkeiden kulkeutumista kohdesoluihinsa sekä niiden kulkeutumismekanismeja tutkittiin pääasiassa useilla in vitro -menetelmillä. Näitä tutkimuksia varten kehitettiin uusi ihmisen LAT1-kuljetinproteiinia ilmentävä solulinja, jota käytettiin yhdessä useiden syöpäsolulinjojen kanssa lääkeaineiden alkutestauksessa. Käytetyt solulinjat validoitiin kuljetinproteiinikohtaisesti, mm. immunofluoresenssikuvantamisen avulla. Lupaavimmat lääkeaineet testattiin myös in situ -aivoperfuusiokokeissa, ja niiden jakautumista eri kudoksiin analysoitiin in vivo. Lääkeaineiden, mukaan lukien aihiolääkkeiden ja niiden vapauttamien aktiivisten yhdisteiden, pitoisuudet määritettiin erikseen kutakin yhdistettä varten kehitetyillä ja validoiduilla massaspektrometrisillä menetelmillä.
Väitöskirjatyön aikana tehtiin laajaa yhteistyötä Helsingin yliopiston sekä Turun PET-keskuksen kanssa.
Filosofian maisteri Juulia Järvisen väitöskirja L-type amino acid transporter (LAT1) and Glucose transporter 1 (GLUT1) – Efficient drug carriers for improved and targeted solid tumor drug delivery (L-tyypin aminohappokuljetinproteiini 1 (LAT1) ja glukoosin kuljetinproteiini 1 (GLUT1) – tehokkaat lääkeaineiden kuljettajat parannetun ja kohdennetun kiinteiden kasvaimien hoidon edistämiseksi) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Jessica Rosenholm Åbo Akademista ja kustoksena professori Jarkko Rautio Itä-Suomen yliopistosta. Suomenkielisen lektion jälkeen tilaisuus jatkuu englanniksi.
Lisätietoja:
FM Juulia Järvinen, juulia.jarvinen@uef.fi, https://uefconnect.uef.fi/juulia.jarvinen/
