Ihotautien alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Tässä väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin molekulaarisen C3-iC3b-CD11b-reitin aktivaatiota keratinosyyttiperäisissä ihosyövissä sekä ihon pienten suonten immunokompleksivaskuliitin ja psoriaasin kehittymisessä.
Keratinosyyttiperäiset ihosyövät, joihin kuuluvat tyvisolusyöpä ja okasolusyöpä, ovat maailmanlaajuisesti yleisimpiä pahanlaatuisia kasvaimia, ja ne yleistyvät edelleen myös Suomessa. Ihon pienten suonten immunokompleksivaskuliitti on pääasiassa verinahan yläosan pikkulaskimoiden tulehduksellinen tila. Sen syy voi jäädä tuntemattomaksi tai taustalla voi olla esimerkiksi infektio. Psoriaasi puolestaan on yleinen krooninen tulehduksellinen ihosairaus, joka on yhteydessä moniin systeemisiin sairauksiin. Tutkimus auttaa lisäämään ymmärrystä näiden sairauksien kehittymisestä ja avaa mahdollisuuksia uusille hoitomuodoille.
Komplementtijärjestelmä on osa synnynnäistä immuniteettia, joka välittää monimutkaisia vasteita niin fysiologisissa kuin patologisissa tiloissa. Komplementtijärjestelmään kuuluvien C3-proteiinin sekä iC3b- ja C3c-proteiinifragmenttien, biokemiallisten markkerien CD11b ja CD14 sekä syöttösolujen immunopatogeneettistä roolia on näissä ihosairauksissa tutkittu vain rajallisesti. iC3b:n reseptori (CD11b/CD18) ilmenee immuunipuolustukseen osallistuvien neutrofiili- ja monosyyttisolujen sekä myeloidiperäisten suppressorisolujen pinnalla, ja siten komplementtijärjestelmän aktivaatio ja edelleen iC3b:n muodostuminen voi vaikuttaa paikallisiin immuunivasteisiin CD11b:tä ilmentävien (CD11b+) solujen kautta osana näiden ihotautien kehittymistä.
Huomio keskittyi myös syöttösoluihin ja niiden kykyyn ilmentää C3c:tä, toimien C3:n ja C3b:n lähteinä. Syöttösolujen on tulkittu ilmentävän immuunivasteita vaimentavia fenotyyppejä ihosyövissä, mutta tulehdusta edistäviä muotoja kroonisissa tulehduksellisissa ihosairauksissa, kuten psoriaasissa, vaikkakin niiden toiminta voi vaihdella mikroympäristön mukaan. Monosyyttien ja makrofagien pinnoilla olevat CD14-reseptorit voivat olla vuorovaikutuksessa CD11b:n kanssa.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Komplementin C3-iC3b aktivaatio on yhteydessä keratinosyyttiperäisiin ihosyöpiin sekä ihon pienten verisuonten immunokompleksivaskuliitin ja psoriaasin kehittymiseen. Syöttösolut ovat mahdollisia C3:n ja C3b:n lähteitä näissä ihosairauksissa. Keratinosyyttiperäisissä ihosyövissä, etenkin tyvisolusyövässä, syöttösolut välittävät immuunivastetta muokkaavia signaaleja tulehdussoluille (CD11b+) komplementtiriippuvaisten (iC3b) mekanismien avulla. Ihon vaskuliitin varhaisessa vaiheessa komplementtijärjestelmän C3-iC3b haara aktivoituu ja stimuloi CD11b+- ja CD14+-solujen progressiivista kertymistä verisuonitulehduksen edetessä. Kuitenkin verinahassa C3c+-syöttösolujen ja iC3b:n korreloidessa CD11b+- ja CD14+-solujen kanssa ihon vaskuliittia sairastavien terveeltä näyttäneen ihon näytteissä, syöttösolujen rooli C3-iC3b-CD11b/CD14-välitteisesti voi olla osa fysiologista toimintaa ja synnynnäistä immuunipuolustusta pyrkimyksenä ehkäistä etenevää tulehdusreaktiota. Syöttösolujen suojaava vaikutus voi tulla esiin myös tyvisolusyövässä. Siinä C3c+-syöttösolujen osuus lisääntyi merkittävästi verrattuna selkeästi aggressiivisempaan okasolusyöpään, jossa syöttösoluissa ei havaittu lisääntymistä terveen ihon näytteisiin verrattuna. Psoriaasimuutoksen varhaisessa kehittymisessä ihon vauriokohtaan (nk. Köbnerin ilmiö) havaitaan erityisesti nopea ja jatkuva C3c:n ja iC3b:n ilmentymisen lisääntyminen orvaskedessä yhdessä C3c:n lisääntymisen kanssa verinahassa, jolloin iC3b voi osallistua CD11b+- ja CD14+-solujen rekrytointiin. Lisäksi psoriaasia sairastavien henkilöiden välillä on eroja verinahan soluympäristössä jo ennen isomorfisen psoriaattisen reaktion indusoitumista. In vitro-tutkimuksissa perifeerisen veren mononukleaaristen solujen stimulointi iC3b:llä aiheutti solujen liikkumista. Lievä soluvaurio 30 mJ/cm² UVB-säteilytyksellä lisäsi viljeltyjen keratinosyyttien määrää ja niiden C3c:n immunoreaktiivisuutta. Silti on epäselvää, ovatko C3-iC3b-CD11b/CD14-reitin aktivaatiot näissä tutkituissa ihosairauksissa taudin kehittymistä edistäviä vai merkitsevätkö ne epäonnistunutta yritystä heikentää immuunivastetta tulehduksen säätelyssä. Immunologia ja siihen kytkeytyvä sairauksien patogeneesi muodostavat kiehtovan ja monimutkaisen aihepiirin ja tutkimuskentän, johon tutkimukseni tuo uusia näkökulmia ja ymmärrystä.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Väitöstutkimuksen tulokset osoittavat komplementtijärjestelmän C3-iC3b-akselin aktivoitumisen ja CD11b+- sekä CD14+-solujen lisääntymisen olevan yhteydessä keratinosyyttiperäisiin ihosyöpiin, ihon pienten suonten immunokompleksivaskuliitin ja psoriaasin kehittymiseen. Syöttösolut ovat mahdollisia C3:n ja C3b:n lähteitä näissä ihosairauksissa ja ne voivat välittää immuunivasteita sääteleviä signaaleja CD11b+-solujen kautta. Jatkotutkimusten myötä on tarkemmin selvitettävissä, ovatko nämä tekijät tulehdusta ja tautiprogressiota edistäviä mekanismeja, joiden kautta voi avautua uusia mahdollisuuksia lääkekehitykseen.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Väitöstutkimukseni on perustutkimusta, jossa komplementtikomponenttien iC3b:n ja C3c:n immunohistokemiallisia ominaisuuksia ja CD11b+- ja CD14+-solujen sekä C3c+-syöttösolujen ilmentymistä tutkittiin värjäämällä terveen ja sairastuneen ihokoepalojen jääleikkeitä entsyymi- ja immunohistokemiallisesti. Ihonäytteet olivat potilailta, joilla oli psoriasis (n = 8), tyvisolusyöpä (n = 13), aktiininen keratoosi (n = 7) tai ihon okasolusyöpä/Bowenin tauti (n = 13) sekä immunokompleksivaskuliittia sairastavilta potilailta (n = 10), joiden iholla oli alkavaa petekiaa ja palpoituvaa purppuraa. Vastaavasti tutkittiin C3c:n, iC3b:n, CD11b:n ja CD14:n immunoreaktiivisuuden vaiheittaista ilmentymistä psoriaattisen ihomuutoksen varhaisessa kehitysvaiheessa, joka oli aiheutettu ihon teippausmenetelmällä. Ihokoepaloja kerättiin terveestä ihosta (0 pv) sekä satunnaistetusta ryhmästä riippuen teippauksen jälkeen joko 2 tunnin ja 3 päivän tai 1 päivän ja 7 päivän kuluttua. Vertailut tehtiin Köbner-positiivisten (n = 8) ja -negatiivisten (n = 10) ryhmien välillä. Tutkimusmenetelminä käytettiin lisäksi solun liikkumis- ja viljelykokeita sekä sytokiinimäärityksiä. Värjäyksissä käytetty C3c-vasta-aine tunnistaa sekä C3c:n että osan natiivista C3:sta ja C3b:sta. Tutkimus toteutettiin osana Pohjois-Savon ihosyöpäohjelmaa (PoSiho).
Lääketieteen lisensiaatti Dina Rahkolan väitöskirja The molecular C3-iC3b-CD11b axis in keratinocyte skin cancers, cutaneous small vessel immune complex vasculitis and psoriasis (Molekylaarinen C3-iC3b-CD11b-akseli keratinosyyttiperäisissä ihosyövissä, ihon pienten suonten immunokompleksivaskuliitissa ja psoriaasissa) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Veli-Matti Kähäri Turun yliopistosta ja kustoksena emeritusprofessori Ilkka Harvima Itä-Suomen yliopistosta.
