Viimeaikaiset multiomiikka-analyysit laajasta itäsuomalaisesta METSIM-tutkimusaineistosta ovat valottaneet muun muassa sappikivitaudin ja silmänpohjan ikärappeuman taustaa.
Multiomiikka tarkoittaa useiden lähestymistapojen samanaikaista soveltamista sairauksien kehittymisen ja mekanismien tutkimukseen. Genomiikka tarkoittaa koko genomin DNA:n tutkimusta, transkriptomiikka RNA:n eli geenien ilmentymisen tutkimusta, proteomiikka proteiinien tutkimusta ja metabolomiikka metaboliittien tutkimusta. Metaboliitit ovat orgaanisia yhdisteitä, jotka ovat joko aineenvaihdunnasta peräisin tai sen välituotteita. Esimerkiksi glukoosi ja aminohapot ovat metaboliitteja.
– Multiomiikka on uusi lähestymistapa ja se on olennaisesti mullistanut tietojamme eri sairauksien syntymekanismeista, kertoo professori Markku Laakso Itä-Suomen yliopiston kliinisen lääketieteen yksiköstä.
Laakson tutkimusryhmä on hiljattain julkaissut kaksi tutkimusta soveltaen lähestymistapana multiomiikkaa.
Matala kampesterolin pitoisuus aiheuttaa sappikivitautia
Ensimmäisessä, Nature Communications -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa tutkittiin suomalaisen väestön harvinaisia geenimuutoksia, joiden esiintyvyys on alle 1 %, ja niiden liittymistä metaboliitteihin. Aineisto oli METSIM (METabolic Syndrome In Men)-tutkimuksesta ja käsitti 6136 Kuopiossa tai sen lähikunnissa asuvaa miestä. Suomessa ja etenkin Itä-Suomessa esiintyy harvinaisia geenimuutoksia runsaammin kuin monessa muussa väestössä.
Koko genomin sekvensoinnissa löydettiin yli 300 uutta harvinaista geenimuutosta, jotka liittyivät 1391 metaboliittiin. Tulokset varmennettiin FinnGen-aineistossa. Vastaavia tutkimuksia ei juuri ole aikaisemmin julkaistu.
Tutkimus tuotti uutta tietoa esimerkiksi sappikivitaudista, jota sairastaa 10–20 % maailman väestöstä. METSIM-aineistosta havaittiin, että plasman matala kampesterolin pitoisuus aiheuttaa sappikivitaudin. Kampesteroli on kasvisteroliyhdiste, jonka on tiedetty liittyvän sappikivitautiin, mutta syy-seurausyhteys ei ole ollut aikaisemmin tiedossa. Tautia aiheuttava geenimuutos liittyy ABCG5- ja ABCG8-geenien toimintaan. Ne säätelevät kuljetusproteiinia, joka vastaa kolesterolin ja muiden sterolien erityksestä sappeen.
Laaja METSIM-väestötutkimus mahdollistaa multiomiikkatutkimukset
Toisessa METSIM-aineistoon perustuvassa tutkimuksessa analysoitiin koko genomin assosiaatiotutkimuksen (GWAS), transkriptomiikan ja metaboliitien yhteyksiä eri sairauksien molekulaarisiin mekanismeihin. Tulokset varmennettiin FinnGen-tutkimuksessa. Tutkimus julkaistiin American Journal of Human Genetics -lehdessä.
Tutkimuksessa havaittiin, että ne geenivariantit, jotka säätelivät metaboliitteja, säätelivät usein myös geenien ilmentymistä ja eri sairauksien riskiä. Transkriptomiikan ja metaboliittien yhdistäminen samaan analyysiin on tärkeää uusien mekanismien löytämisessä eri sairauksille.
– Tutkimuksemme osoitti, että UGT1A1/UGTT1A4-geenin ilmentyminen lisää plasman (E,E)-bilirubiinin pitoisuutta ja samalla sappirakon sairauksia. Toinen esimerkki on silmänpohjan ikärappeuma, jonka aiheuttaa LIPC-geeni. Osoitimme, että glyserofosfolipidien metabolia välittää LIPC-geenin ilmentymisen vaikutuksen silmänpohjan ikärappeutuman riskiin, Laakso kertoo.
Multiomiikka antaa eri sairauksien etiologian ja patofysiologian tutkimukselle uuden lupaavan lähestymistavan. Se edellyttää kooltaan suuria väestötutkimuksia, joissa on kerätty yksityiskohtainen tieto geeneistä, kliinisistä laboratoriomittauksista, metaboliiteista, kudosnäytteistä sekä sairauksista ja niiden riskitekijöistä. METSIM-väestötutkimus, jossa on tutkittu yksityiskohtaisesti Kuopiossa tai sen lähikunnissa asuvaa 10197 miestä 17 vuoden ajan, on yksi maailman tunnetuimmista, multiomiikkatutkimukset mahdollistavista väestökohorteista.
Tutkimusartikkelit:
Xianyong Yin, Lap Sum Chan, Debraj Bose , Anne U. Jackson, Peter VandeHaar, Adam E. Locke, Christian Fuchsberger, Heather M. Stringham, Ryan Welch, Ketian Yu, Lilian Fernandes Silva, Susan K. Service, Daiwei Zhang, Emily C. Hector, Erica Young, Liron Ganel, Indraniel Das, Haley Abel, Michael R. Erdos, Lori L. Bonnycastle, Johanna Kuusisto, Nathan O. Stitziel, Ira M. Hall, Gregory R. Wagner, FinnGen, Jian Kang, Jean Morrison , Charles F. Burant, Francis S. Collins, Samuli Ripatti, Aarno Palotie, Nelson B. Freimer, Karen L. Mohlke, Laura J. Scott , Xiaoquan Wen, Eric B. Fauman*, Markku Laakso*, Michael Boehnke* (equal contribution). Genome-wide association studies of metabolites in Finnish men identify disease-relevant loci. Nature Comm. 2022;13:1644.
Xianyong Yin, Debraj Bose, Annie Kwon, Sarah C. Hanks, Anne U. Jackson, Heather M. Stringham, Ryan Welch, Anniina Oravilahti, Lilian Fernandes Silva, FinnGen, Adam E. Locke, Christian Fuchsberger, Susan K. Service, Michael R. Erdos, Lori L. Bonnycastle, Johanna Kuusisto, Nathan O. Stitziel, Ira M. Hall, Jean Morrison, Samuli Ripatti, Aarno Palotie, Nelson B. Freimer, Francis S. Collins, Karen L. Mohlke, Laura J. Scott, Eric B. Fauman, Charles Burant, Michael Boehnke, Markku Laakso,* Xiaoquan Wen* (equal contribution). Integrating transcriptomics, metabolomics, and GWAS helps reveal molecular mechanisms for metabolite levels and disease risk. Am J Human Genet.2022; 109: 1-15. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.08.007. Online ahead of print. PMID: 36055244.
Lisätietoja:
Markku Laakso, professori
Itä-Suomen yliopisto, lääketieteen laitos, kliinisen lääketieteen yksikkö / sisätaudit markku.laakso (a) uef.fi, puh. 040-672 3338
