Niukkaliukoisuus heikentää monien lääkkeiden tehoa
Valtaosa uusista lääkeaineista liukenee huonosti elimistössä, minkä vuoksi niistä ei saada täyttä hyötyä. – Liukoisuutta voidaan parantaa huomattavan paljon muuttamalla lääkeaine amorfiseen muotoon, mutta haasteena on saada se pysymään amorfisena, Itä-Suomen yliopiston uusi farmasian teknologian ja fysikaalisen farmasian professori Ossi Korhonen kertoo.
Lähes puolet jo markkinoilla olevista lääkeaineista ja 90 prosenttia kehitteillä olevista uusista pienimolekyylisistä lääkeaineista liukenee heikosti ruoansulatuskanavassa. Liukenematon lääkeaine ei imeydy eikä vaikuta, joten liukenemista parantaville ratkaisuille on tarvetta. Valtaosa lääkkeistä myydään tabletteina, joten erityisesti paremmin liukenevia tablettivalmisteita kaivataan.
– Liukenemista hidastaa lääkeaineiden kemiallinen luonne ja kiderakenne, josta molekyylit pääsevät huonosti irtoamaan. Yksi tehokkaimmista tavoista parantaa liukenemista onkin lääkeaineen muuttaminen kiteisestä amorfiseen muotoon, jossa molekyylit ovat epäsäännöllisessä järjestyksessä.
Tutkimuksissa amorfisella lääkemuodolla on saavutettu satakertaisiakin lääkeaineen plasmapitoisuuksia kiteiseen muotoon verrattuna. Parempi liukoisuus voisi siis mahdollistaa myös huomattavasti pienemmät lääkeannokset. Ongelmana on kuitenkin amorfisten lääkkeiden epästabiilius, sillä ne pyrkivät termodynamiikan lakien mukaisesti palautumaan matalaenergisempään kiteiseen muotoon. – Tähän haasteeseen eli amorfisten lääkeaineiden stabilointiin tutkimusryhmäni etsii ratkaisuja.
Amorfisten lääkemuotojen stabilointiin voidaan käyttää erilaisia apuaineita. Korhosen ryhmä etsii sopivia apuaineita molekyylimallinnuksen avulla ja on osoittanut ensimmäisenä maailmassa, että termodynamiikkaan perustuvilla laskentamenetelmillä voidaan ennustaa amorfisen lääkeaineen ja apuaineen sekoittuvuutta toisiinsa, mikä puolestaan ennakoi amorfisen muodon säilyvyyttä. Näin voidaan valita laboratoriotestauksiin todennäköisesti sopivimmat apuaineet.
Koronarokotekin voitaisiin mahdollisesti kylmäkuivata
Biologisten lääkkeiden huono säilyvyys on viime aikoina näkynyt uutisotsikoissa, joissa on ällistelty koronarokotteen vaatimaa -70 asteen säilytyslämpötilaa. – Biologiset lääkkeet, kuten rokotteet, säilyvät huonosti liuosmuodossa. Kylmäkuivattuina ne säilyvät paljon paremmin, jopa vuosikausia huoneenlämmössä, kertoo Korhonen, joka tutkii aihepiiriä itsekin.
Hän veikkaa, että jos mainittu koronarokote jää vakituiseen käyttöön, sen siirtelyä ja säilytystä voidaan jatkossa helpottaa kylmäkuivauksella. Miksei sitä sitten ole kylmäkuivattu jo alun alkaen? – Kylmäkuivattavan formulaation kehittäminen vie oman aikansa, joten valistunut arvaukseni on, että tärkeämpänä on pidetty rokotteen saamista nopeasti käyttöön.
Kylmäkuivauksessa lääkeliuoksesta poistetaan vesi jäädytyksen ja vakumoinnin avulla. – Prosessista koituu lääkeaineelle fysikaalista stressiä, jolta sitä suojataan erilaisilla apuaineilla. Niiden valinta riippuu valmisteesta ja vaikuttaa puolestaan kylmäkuivauksen vaiheisiin. Oma osaamisemme liittyy juuri apuaineformulaation ja kylmäkuivausprosessin optimointiin.
Yliopiston farmasian laitoksen pilottimittakaavan kylmäkuivauslaitteistolla tehdään akateemisen tutkimuksen lisäksi jatkuvasti palvelututkimusta lääkeyrityksille,. Lisäksi käytössä on pieni mikrolitraskaalan laitteisto. – Biologiset lääkkeet ovat kalliita, joten sopivaa formulaatiota ja prosessia on hyvä pystyä testaamaan hyvin pienillä näytemäärillä, ennen kuin siirrytään suurempaan mittakaavaan.
Jatkuvatoiminen valmistus tekee tuloaan lääkealalle
Itä-Suomen yliopisto on maailmassa yksi harvoista, joissa voidaan tutkia jatkuvatoimista lääkevalmistusta omalla linjastolla. Monilla teollisuudenaloilla jatkuvatoiminen valmistus on ollut arkea jo vuosikymmeniä, mutta lääketeollisuuteen se tekee vasta tuloaan. Perinteisessä erätoimisessa valmistuksessa lääke-erä kerrallaan kulkee läpi tuotannon eri vaiheet, joiden välissä voi olla laatutestausten lisäksi varastointia ja kuljetusta. Jatkuvatoimisessa valmistuksessa materiaalia syötetään prosessiin jatkuvasti ja se kulkee kaikkien tuotantovaiheiden läpi ilman keskeytyksiä. Laadunvalvonta tapahtuu linjastolla reaaliajassa muun muassa spektroskopian ja kuvantamisen keinoin.
Kuopion kampuksen PromisLab-tutkimuskeskuksessa sijaitsevalla linjastolla tehdään muun muassa valmistusprosessiin ja prosessinseurantaan liittyvää tutkimusta. – Optimoimme myös spektroskopian menetelmiä farmaseuttisten materiaalien analysointiin. Muussa teollisuudessa nämä menetelmät ovat rutiinia, mutta lääkejauhe on eri asia kuin vaikkapa paperi.
– Lääketeollisuuden kanssa on paljon yhteistyöprojekteja, joissa laitteistoamme usein haastetaan. Meille on esimerkiksi tuotu valmistettavaksi lääke, joka ei ominaisuuksiltaan soveltuisi erätoimiseen valmistukseen, ja olemme saaneet sen onnistumaan jatkuvatoimisessa valmistuksessa. Parhaillaan menossa on hanke, jossa tutkimme erätoimisen lääkeformulaation soveltumista suoraan jatkuvatoimiseen tuotantoon.
Maailmalla vasta murto-osa tableteista valmistetaan jatkuvatoimisesti. – Muutos tapahtuu hitaasti, sillä se vaatii siirtymistä kokonaan uudenlaiseen ajattelumalliin lääkevalmistuksesta. Siihen liittyy myös osaamisen puutetta, joka on kuitenkin korjautumassa myös meillä tehtävän perustutkimuksen ja teollisuusyhteistyön ansiosta.
Jatkuvatoimisen valmistuksen nähdään voivan parantaa muun muassa lääkkeiden laatua ja turvallisuutta. Valmistusajat voivat lyhentyä viikoista päiviin, tuotantomääriä voi muuttaa joustavasti, laitteet vievät vähemmän tilaa ja jätettä syntyy vähemmän.
Täsmälääkettä 3D-tulostimesta
Lääkkeiden 3D-tulostaminen on tutkimusaihe, johon Korhonen toivoo tulevaisuudessa enemmän resursseja. 3D-tulostin laitokselta jo löytyy. – Erityisen kiinnostavia mahdollisuuksia se tarjoaa sairauksien yksilöllistetyn hoidon näkökulmasta. Tulevaisuudessa apteekissa voitaisiin tulostaa asiakkaalle juuri hänelle räätälöityjä lääkevalmisteita, joissa otetaan huomioon esimerkiksi geenien vaikutus lääkeaineen metaboliaan.
Asiakkaalle tulostetussa valmisteessa voisi olla yksilölliset lääkeainepitoisuudet ja -yhdistelmät. – Tämä ei kuitenkaan ole todellisuutta vielä lähivuosina.
Ossi Korhonen
- Itä-Suomen yliopiston farmasian teknologian ja fysikaalisen farmasian professori 1.1.2021–
- Proviisori, Kuopion yliopisto 1997
- Farmasian tohtori, Kuopion yliopisto 2004
- Farmasian teknologian dosentti, Itä-Suomen yliopisto 2013
Tärkeimmät tehtävät
- Apulaisprofessori (Tenure track), Itä-Suomen yliopisto 2015–2020
- Mm. suunnittelijan, yliopistotutkijan ja yliopistonlehtorin tehtävät, Kuopion yliopisto / Itä-Suomen yliopisto 1997–2015
- Suomen Akatemian tutkijatohtori, Itä-Suomen yliopisto 2008–2010
- Tutkijatohtori, Connecticutin yliopisto, USA 2004–2005
Lisätietoja:
Professori Ossi Korhonen, Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos, ossi.korhonen (a) uef.fi, p. 040 355 2458, https://uefconnect.uef.fi/henkilo/ossi.korhonen/
