Farmasian alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Väitöskirjatutkimuksessani keskityin tietokoneavusteiseen lääkeainesuunnitteluun, joka on tärkeä osa modernia lääkeainekehitystä. Tietokoneavusteisen lääkeainesuunnittelun tarkoituksena on tunnistaa tärkeimmät lääkeainemolekyylien tehoon vaikuttavat ominaisuudet ja vuorovaikutukset jo hyvin aikaisessa vaiheessa lääkeainekehitystä. Siten voidaan keskittyä lupaavimpiin lääkeainemolekyyleihin ja mm. vähentää lääkeainekehitykseen vaadittavaa aikaa, rahaa ja resursseja.
Tutkimukseni kohdistui kahteen eri proteiiniin, eturauhasen KLK3-entsyymiin ja veriaivoesteen LAT1-aminohappokuljetusproteiiniin, ja niihin sitoutuviin lääkeaineen kaltaisiin molekyyleihin.
KLK3-entsyymi, joka tunnetaan myös PSA-entsyyminä, on eturauhassyövän diagnosoinnissa laajasti käytetty merkkiaine, joka voi vaikuttaa myös eturauhassyövän etenemiseen. Kehittämällä KLK3-entsyymiin sitoutuvia ja sen entsymaattiseen aktiivisuuteen vaikuttavia yhdisteitä on mahdollista hidastaa tai jopa estää eturauhassyövän eteneminen.
Veriaivoeste puolestaan on tärkeä suodatin, joka suojaa keskushermostoa estämällä haitallisten aineiden kulkeutumista keskushermostoon. Toisaalta se vaikeuttaa myös lääkeaineiden pääsyä aivoihin. LAT1-proteiiniin sitoutuvien yhdisteiden avulla voidaan parantaa lääkeaineiden kulkeutumista keskushermostoon erilaisten aivosairauksien kuten Alzheimerin ja Parkinsonien tautien tai aivokasvainten hoidossa.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Väitöskirjatutkimuksessa rakennettiin ensimmäiset kolmiulotteiset farmakofori- ja QSAR-mallit, jotka sisältävät tiedon KLK3-entsyymiin ja LAT1-kuljetinproteiiniin sitoutuvien molekyylien tärkeimmistä fysikokemiallisista ominaisuuksista sekä niiden rakenne-aktiivisuussuhteista. Aikaisemmin vastaavia malleja ei ole ollut saatavilla. Väitöskirjatutkimuksessa kehitettyjen 3D-mallien avulla tunnistettiin ensimmäiset lääkeaineen kaltaiset molekyylit, jotka lisäävät KLK3-entsyymin aktiivisuutta, sekä kehitettiin uusia LAT1-kuljetinproteiiniin sitoutuvia aihiolääkkeitä.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Väitöskirjatutkimuksessa kehitettyjä 3D-farmakoforimalleja voidaan hyödyntää tutkittaessa ja kehitettäessä uusia KLK3-entsyymiin sitoutuvia ja sen aktiivisuutta lisääviä molekyylejä. Tällaisten molekyylien avulla on mahdollista saada lisätietoa KLK3-entsyymin roolista eturauhassyövän etenemisessä. Väitöskirjatutkimuksen avulla löydetyt molekyylit lisäävät KLK3-entsyymin aktiivisuutta maltillisesti, mutta ne ovat oivallisia työkaluja kehitettäessä uusia lääkeaineita eturauhassyövän hoitoon.
LAT1-proteiiniin sitoutuvien molekyylien avulla kehitetty 3D-farmakoforimalli toimii virtuaalisena hakuprofiilina, jonka avulla laajoista molekyylitietokannoista voidaan seuloa uusia molekyylirakenteita, jotka todennäköisimmin sitoutuvat LAT1-proteiiniin. 3D-QSAR-mallien avulla voidaan puolestaan ennustaa uusien LAT1-sitoutuvien molekyylien aktiivisuutta jo etukäteen, jolloin jo lääkeainekehityksen alkuvaiheessa voidaan keskittyä kaikista lupaavimpiin molekyyleihin.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Erityisen keskeisessä roolissa oli ligandipohjainen virtuaaliseulonta, sillä tutkimuksen alkuvaiheessa KLK3-entsyymin ja LAT1-kuljetinproteiinin rakenteista oli saatavilla tietoa hyvin rajallisesti. Tästä syystä lääkeainekehitys keskittyi tunnettujen KLK3-entsyymiin ja LAT1-kuljetinproteiinien sitoutuvien molekyylien rakenteellisten ominaisuuksien tutkimukseen tietokoneavusteisen lääkeainesuunnittelun menetelmin. KLK3-entsyymiin sitoutuvia ja sen aktiivisuutta lisääviä peptidimolekyylejä on tunnistettu ja tutkittu aikaisemmin Helsingin ja Itä-Suomen yliopistojen yhteistyönä. Peptidimolekyylit ovat kuitenkin kooltaan suuria, mikä vaikeuttaa niiden imeytymistä ja elimistö myös hajottaa peptidimolekyylit tehokkaasti. Tästä johtuen ne eivät ole parhaita lääkeainemolekyylejä, mistä syystä väitöskirjatutkimuksessa haluttiin kehittää KLK3-entsyymiin sitoutuvia pienempiä lääkeaineen kaltaisia molekyylejä.
LAT1-kuljetinproteiiniin sitoutuvia aminohappoja ja lääkeainemolekyylejä tunnetaan useita. Ennen tätä väitöskirjatutkimusta LAT1-proteiiniin sitoutuvien molekyylien ominaisuuksia ei kuitenkaan oltu juurikaan tutkittu tietokoneavusteisen lääkeainesuunnittelun menetelmin. Kartoittamalla jo tunnettujen LAT1-proteiiniin sitoutuvien molekyylien ominaisuudet on kehitetty 3D-malleja, jotka ohjaavat uusien lääkeaineiden rationaalista kehitystä. Itä-Suomen yliopiston farmasian laitoksella kehitetään LAT1-proteiiniin sitoutuvia aihiolääkkeitä eli ei-aktiivisia lääkeaineita, jotka muuttuvat vasta elimistössä vaikuttavaan muotoon. Väitöskirjatutkimuksen 3D-mallit ovat edesauttaneet merkittävästi uusien LAT1-aihiolääkkeiden kehitystä.
Proviisori Henna Ylikankaan väitöskirja Virtual screening of ligands for kallikrein-related peptidase 3 and the L-type amino acid transporter (Uusien KLK3- ja LAT1-ligandien suunnittelu tietokoneavusteisen lääkeainesuunnittelun menetelmin) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii dosentti, johtaja Tommi Nyrönen CSC – Tieteen tietotekniikan keskuksesta ja kustoksena professori Antti Poso Itä-Suomen yliopistosta.
Lisätietoja:
Proviisori Henna Ylikangas, henna.ylikangas@gmail.com, 0456354209
