Syövän kehittymiseen ja etenemiseen liittyy häiriöitä useiden solutason säätelymekanismien toiminnassa. Laaja tutkimus niin sanottujen epigeneettisten säätelijöiden, BET-proteiinien ja sirtuiinien, vuorovaikutuksesta syöpäsoluissa tuo lisävaloa niiden yhteisvaikutuksiin syövässä.
Itä-Suomen yliopiston tutkijat havaitsivat syövän säätelytekijöiden määrän vaihtelevan merkittävästi paitsi eri syövissä, myös saman syöpätyypin eri soluissa. Muutoksia havaittiin niin sanotuissa epigeneettisissä säätelytekijöissä, jotka vaikuttavat geenien ilmentymisen säätelyyn, mutta eivät suoraan muuta DNA:n rakennetta. Näiden säätelytekijöiden on havaittu vaikuttavan syövän synnyn kannalta merkittäviin prosessihin, kuten DNA:n jakautumiseen ja korjaukseen sekä solun elämänkaareen. Sirtuiinit ja BET-proteiinit ovat epigeneettisiä säätelijöitä, joiden on havaittu vaikuttavan samoihin solutason prosesseihin. Lääkehoidon kohdentaminen yhtäaikaisesti molempiin näihin proteiinityyppeihin voisikin parantaa hoidon tehoa ja tarjota uusia syövän hoitovaihtoehtoja.
Epigeneettisten säätelijöiden ilmentyminen vaihteli eri syöpäsolumalleissa. Tutkittavat syöpäsolulinjat altistettiin kolmelle BET-estäjälle, minkä jälkeen soluista tutkittiin neljän SIRT-proteiinin ja niiden kohdegeenien ilmentymisen muutoksia.
BET-estäjien vaikutusten havaittiin riippuvan solulinjasta. Esimerkiksi keuhkosyöpäsoluissa ne pääosin lisäsivät SIRT-proteiinien ilmentymistä, mutta vaikutuksen voimakkuus vaihteli eri solulinjojen välillä ja myös vastakkaisia vaikutuksia havaittiin yksittäisillä sirtuiineilla ja estäjäyhdisteillä. Myös eturauhassyöpäsoluissa BET-estäjät pääosin lisäsivät SIRT-proteiinien ilmentymistä, joskin SIRT3 ja SIRT6 -proteiinien ilmentymisessä havaittiin laskua yhdessä solulinjassa. Aineenvaihdunnaltaan eroavien, mutta muuten hyvin samankaltaisten maksasyöpäsolulinjojen välillä havaittiin merkittäviä eroja erityisesti SIRT2- ja SIRT3 -proteiinien ilmentymisessä.
Laajin joukko tutkittavista solulinjoista oli peräisin rintasyövistä. Näiden solulinjojen välillä erot eri BET-estäjien vaikutuksissa olivat merkittävimmät ja riippuivat osin solulinjojen hormonistatuksesta. BET-estäjät vähensivät tunnettujen syövän kehittymiseen ja etenemiseen liittyvien SIRT-proteiinien kohdegeenien ilmentymistä HER2-positiivisessa syöpäsolulinjassa, mutta eivät muissa tutkituissa solulinjoissa.
Tulokset vahvistivat, että SIRT- ja BET-proteiineilla on syöpätyypistä riippuvaa vuorovaikutusta, johon on mahdollista vaikuttaa pienimolekyylisillä lääkeyhdisteillä. Tarkempia ja laajempia tutkimuksia tarvitaan yksittäisten proteiinien tarkempien roolien selvittämiseksi sekä erityyppisten yhdisteiden vaikutusten arvioimiseksi eri syöpätyypeissä.
Tutkimus julkaistiin Biomedicine Pharmacotherapy -lehdessä ja sitä rahoitti Suomen Akatemia.
Lisätietoja:
Yliopistotutkija, dosentti Maija Lahtela-Kakkonen, Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos, maija.lahtela-kakkonen(a)uef.fi, https://uefconnect.uef.fi/henkilo/maija.lahtela-kakkonen/
Projektitutkija, FT Jenni Küblbeck, Itä-Suomen yliopisto, A. I. Virtanen -instituutti, jenni.kublbeck(a)uef.fi, https://uefconnect.uef.fi/henkilo/jenni.kublbeck/
Artikkeli:
Järvenpää, J., Rahnasto-Rilla, M., Lahtela-Kakkonen, M., Küblbeck J. Profiling the regulatory interplay of BET bromodomains and Sirtuins in cancer cell lines. Biomed Pharmacother 147, 112652. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.112652
