Filosofian maisteri Uma Thanigai Arasun väitöstutkimus tarjoaa uutta tietoa siitä, miten solujen hyaluronaanituotanto on yhteydessä solunulkoisten rakkuloiden erittymiseen, sisältöön ja syövälle suotuisiin vaikutuksiin vastaanottajasoluissa. Tutkimus osoitti, että mesenkymaaliset kantasolut ja melanoomasolut erittävät hyaluronaanipeitteisiä rakkuloita, jotka pystyvät muuttamaan kohdesolujen luonnetta. Solunulkoisia rakkuloita voidaan ehkä tulevaisuudessa hyödyntää kajoamattomina hoidon ja ennusteen arvioinnin työkaluina.
Hyaluronaani on soluväliaineen yleisin polysakkaridi, joka ylläpitää normaalien kudosten tasapainoa, mutta myös edistää syövän etenemistä luomalla suotuisan mikroympäristön syöpäsolujen kasvulle. Hyaluronaaniketju rakentuu toistuvista alayksiköistä, N-asetyyliglukosamiinista ja glukuronihaposta, ja sitä tuottavat solukalvoilla sijaitsevat entsyymit, hyaluronaanisyntaasit HAS 1-3. Solunulkoiset vesikkelit, kuten mikrorakkulat, eksosomit ja apoptoosikappaleet, ovat solukalvoista kuroutuvia solunulkoisia rakkuloita, jotka kuljettavat ja siirtävät soluliman molekyylejä, kuten RNA:ta ja solukalvoproteiineja, solujen välillä. Syöpäsoluista peräisin olevat vesikkelit kantavat samoja molekyylejä kuin alkuperäinen solu, joten ne mahdollistavat reaaliaikaisen sairauksien seurannan. On kiehtovaa, että kaikki hyaluronaanipitoiset kehon nesteet, kuten nivelneste, plasma ja syöpäpotilaiden askiittineste, sisältävät paljon solunulkoisia vesikkeleitä, mutta tätä ennen ei ole osoitettu, että vesikkelit voisivat toimia erityisinä hyaluronaanin kantajina.
Väitöstutkimuksen tavoitteena oli syventää ymmärrystä hyaluronaanin tuotannon yhteydestä solunulkoisten vesikkelien eritykseen. Tutkimuksessa havaittiin, että luuytimen mesenkymaaliset kantasolut tuottavat erittäin aktiivisesti hyaluronaania, jota löytyi runsaasti myös niiden erittämien vesikkelien pinnalta. Nämä hyaluronaanilla päällystetyt vesikkelit voivat olla yksi kantasolujen erittämistä tekijöistä, jotka välittävät kudosten uudistumista ja haavan paranemista. Lisäksi ne voisivat olla yksi mahdollisista viestintämekanismeista, joiden avulla kantasolut ovat vuorovaikutuksessa muiden solujen kanssa. Tutkimuksessa todettiin myös, että HAS3-entsyymin yli-ilmentyminen metastaattisissa melanoomasoluissa lisäsi sekä hyaluronaanin että solunulkoisten vesikkelien eritystä. Lisäksi hyaluronaanin tuottamiseen tarvittavien UDP-sokeritasojen nostaminen lisäsi paitsi solukalvolla pysyvän HAS3:n osuutta, myös sen vapautumista vesikkelien mukana. Vastaavasti solunulkoisten vesikkelien eritys väheni UDP-sokeritasojen laskiessa. Tulokset osoittavat, että HAS3:n läsnäolo solukalvolla on välttämätön hyaluronaanin eritykselle ja vapautumiselle solunulkoisten vesikkelien mukana.
HAS3-positiiviset vesikkelit pystyivät muuttamaan sekä iho- että melanoomasoluja suotuisammiksi kasvainten muodostumiselle. Niiden kantamien IHH (Indian Hedgehog) -ligandien vuorovaikutus kohdesolujen kanssa aktivoi niin kutsutun hedgehog -signalointireitin. Sen myötä aktivoitunut c-Myc-säätelytekijä kiihdytti puolestaan claspiinin ilmentymistä. Tämä signalointireitti lisäsi kohdesoluissa säätelemätöntä solujakautumista, invaasiota ja epiteeli-mesenkyymi-transitiota, jonka myötä soluista tulee muun muassa liikkuvampia. Hedgehog-signaloinnin estäminen vähensi myös hyaluronaanin tuotantoa melanoomasoluissa. Solunulkoisten vesikkelien IHH-tasot olivat suoraan verrannollisia kohdesolujen hyaluronaanin tuotantoon ja jakautumisnopeuteen. Tämä positiivinen palautemekanismi hyaluronaanin ja hedgehog-reitin välillä melanoomassa on uusi löydös.
Tulokset valottavat aiempaa tarkemmin hyaluronaanituotannon yhteyttä solunulkoisten vesikkelien eritykseen ja osoittavat hyaluronaanipeitteisten vesikkelien yhteyden IHH:n aktivoimaan signalointireittiin. Keskeinen havainto oli, että syöpäsolut ja kantasolut erittävät hyaluronaanipeitteisiä vesikkeleitä, jotka pystyvät vaikuttamaan kohdesolujen tumorigeenisiin ominaisuuksiin. Hyaluronaania kantavat vesikkelit ovat lupaavia syövän biomarkkereita, mutta myös työkaluja kudosvaurioiden hoitoon.
Uma Thanigai Arasun solubiologian alaan kuuluva väitöskirja Hyaluronan-coated extracellular vesicles – regulation of their secretion and interaction with their target cells (Hyaluronaanipeitteiset solunulkoisiset rakkulat - niiden erityksen säätely ja vuorovaikutus kohdesolujen kanssa) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa 4.4.2020. Vastaväittäjänä toimii professori Mattias Belting Lundin yliopistosta ja kustoksena dosentti Kirsi Rilla Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.
Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa
https://mediabank.uef.fi/A/UEF+Media+Bank/35957?encoding=UTF-8
Väitöskirja verkossa: Thanigai Arasu, Uma. Hyaluronan-coated extracellular vesicles : regulation of their secretion and interaction with their target cells
