Master of Science Lilian Fernandes Silvan väitöskirja valottaa uudella tavalla tyypin 2 diabeteksen ja alkoholiin liittymättömän rasvamaksataudin syntymekanismeja ja genetiikkaa.
Metaboliset sairaudet, kuten lihavuus, tyypin 2 diabetes ja alkoholiin liittymätön rasvamaksatauti (NAFLD) yleistyvät maailmanlaajuisesti epidemian tavoin. Siksi niiden syntymekanismien ja genetiikan ymmärtäminen on erittäin tärkeää. Väitöstutkimus keskittyi tyypin 2 diabeteksen riskigeeniksi tiedettyyn glukokinaasin säätelyproteiinigeeniin (GCKR) ja useisiin NAFLD:n riskiin liittyviin geenimuunnoksiin.
GCKR-geenin rs780094-variantilla on aikaisemmin havaittu yhteys sokeriaineenvaihduntaa heijastaviin paastoveren laktaattitasoihin. Tutkimuksessa selvitettiin tämän geeninvariantin yhteyttä sokerirasituskokeessa mitattuihin laktaattipitoisuuksiin suomalaisen METSIM-tutkimuksen osallistujilla. GCKR rs780094-variantin C-alleeli liittyi alentuneisiin laktaattitasoihin paastossa, mutta kohonneeseen laktaattitasoon verensokerin ollessa koholla riippumatta insuliinitasoista. Lisääntynyt GKRP:n ilmentyminen sai aikaan korkeamman laktaattitason HepG2-maksasolulinjassa ja ihmisen primaarisissa maksasoluissa glukoosistimulaation aikana lisäämällä glukokinaasin määrää. Tulokset viittaavat siihen, että rs780094:n yhteys laktaattitasoon voi liittyä GCKR-geenin erilaiseen ilmentymiseen C- ja T-alleelien kantajien välillä.
Toisessa osatutkimuksessa käytettiin metabolomiikkaa aineenvaihduntatuotteiden mittaamiseen METSIM-tutkimuksen osallistujilla. Näin voitiin tutkia GCKR rs780094-geenivariantin yhteyttä eri aineenvaihduntatuotteisiin. GCKR rs780094:n T-alleelilla havaittiin uusi negatiivinen yhteys seriinin ja treoniinin kanssa, ja positiivinen yhteys tryptofaanin kahden aineenvaihduntatuotteen, indolelaktaatin ja N-asetyylitryptofaanin kanssa. Lisäksi havaittiin myös uusi tilastollisesti merkitsevä positiivinen yhteys 12-glyserolipidin ja 19- glyserofosfolipidin kanssa, ja negatiivinen yhteys kolmen glyserofosfolipidin ja kahden sfingolipidin kanssa. Tulokset lisäävät ymmärrystä GCKR-geenin eri vaikutuskohteista, ja tulokset selventävät myös GCKR rs780094-geenivariantin T-alleelin yhteyksiä lipideihin. Assosiaatiot lipidien eli rasva-aineiden kanssa ovat erityisen mielenkiintoisia, koska rasva-aineilla on tärkeä rooli maksasairauksissa, etenkin NAFLD:ssä.
Lisäksi selvitettiin useiden alkoholiin liittymättömän rasvamaksataudin riskiä lisäävien geneettisten varianttien (PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7, GCKR, SAMM50, MnSOD/SOD2, PEMT, LEPR) ja kahden tautiriskiä pienentävän geenivariantin (PPP1R3B, HSD17B13) yhteyttä aineenvaihduntatuotteisiin METSIM-tutkimuksen osallistujilla. Seitsemässä geenissä (PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7, SAMM50, PPP1R3B, HDS17B13) tunnistettiin useita tilastollisesti merkitseviä geneettisten varianttien ja aineenvaihduntatuotteiden yhteyksiä, jotka heijastavat maksan rasvapitoisuutta sääteleviä erilaisia aineenvaihduntareittejä. Tutkimus tuo uutta tietoa aineenvaihduntareiteistä ja aineenvaihduntatuotteista, joihin NAFLD:n riskiin liittyvät geneettiset variantit vaikuttavat. Nämä havainnot osoittavat, että useat aineenvaihduntareitit ovat häiriintyneet alkoholiin liittymättömässä rasvamaksataudissa. Tämän sairauden syntymekanismien ymmärtäminen on tärkeää diagnostiikan ja hoidon kannalta.
Kokonaisuutena väitöstutkimus lisää ymmärrystä sekä tyypin 2 diabeteksen että alkoholiin liittymättömän rasvamaksataudin syntymekanismeista ja genetiikasta.
Master of Science Lilian Fernandes Silvan väitöskirja Phenotypic characterization of genetic variants associated with the risk of type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa 14.2.2020. Vastaväittäjänä toimii professori Risto Kaaja Turun yliopistosta ja kustoksena professori Markku Laakso Itä-Suomen yliopistosta.
Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa https://mediabank.uef.fi/A/UEF+Media+Bank/35785?encoding=UTF-8
