COVID-19-tautiin on edelleen vain vähän hoitomuotoja. Helsingin yliopiston ja Itä-Suomen yliopiston tutkijat ovat tunnistaneet proteiinitutkimuksen avulla kuusi lääke-ehdokasta, jotka voivat hillitä SARS-CoV-2-viruksen aiheuttamaa infektiota.
Tehokkaiden hoitojen kehittäminen koronaviruksen (SARS-CoV-2) aiheuttamaa tautia vastaan vaatii ymmärrystä taudin syntymekanismeista molekyylitasolla. Lääketutkimusta hidastaa se, ettei viruksilla ole omaa aineenvaihduntaa. Sen sijaan ne ovat riippuvaisia isäntäeliöstä.
SARS-CoV-2-viruksen aiheuttama infektio muuttaa isäntäsolujen solunsisäistä ympäristöä huomattavasti, jotta viruksen replikaatio eli monistuminen ja leviäminen ovat mahdollisia. Virusproteiinien vuorovaikutuksesta tiedetään kuitenkin vasta vähän.
– Viruksen monistumiseen vaikuttavien lääkkeiden kehittämiseksi tarvitsemme tietoa siitä, mitkä ihmisen ja viruksen proteiinit ovat vuorovaikutuksessa keskenään ja miten. Kattava kuvaus viruksen ja sen isännän proteiinien vuorovaikutusverkostosta auttaa tunnistamaan lupaavia kohdeproteiineja. Kohdeproteiinien avulla olemassa olevia lääkkeitä voidaan seuloa ja osoittaa tietyille lääkkeille uusi käyttötarkoitus, kertoo tutkimusjohtaja Markku Varjosalo Helsingin yliopiston Biotekniikan instituutista (HiLIFE).
– Ajatuksenamme oli käyttää hyödyksi ei vain nykyisin käytössä olevia lääkeaineita, mutta myös jo käytöstä poistuneita tai vasta kehitysasteella olevia lääkkeitä, toteaa professori Antti Poso Itä-Suomen yliopiston farmasian laitokselta ja Lääkekehityksen tutkimusyhteisöstä.
Lääkeaineiden uudelleen kohdentaminen jo käytössä oleville lääkkeille on nopeaa
Helsingin yliopiston tutkijat Biotekniikan instituutista ja Suomen molekyylilääketieteen instituutista alkoivat selvittää yhdessä Itä-Suomen yliopiston farmasian laitoksen tutkijoiden kanssa koronaviruksen replikaatioon tehokkaasti vaikuttavia lääkkeitä. He lähestyivät lääkkeiden tunnistamisen ongelmaa hyödyntämällä useita nykyaikaisia teknisiä ratkaisuja, kuten proteomiikkaa, keminformatiikkaa sekä lääkeaineiden tehoseulontaa.
Aluksi tutkijat kartoittivat virusproteiinien ja ihmisen isäntäsolujen fyysistä, toiminnallista ja lyhytaikaista vuorovaikutusta. Käytännössä se tarkoitti kaikkien SARS-CoV-2-viruksen 29 geenin ja isäntäsoluihin kiinnittyviä reseptoreiden eli isäntäsolun kanssa yhdessä vaikuttavia tekijöiden tutkimista.
Tutkimuksessa tutkijat hyödynsivät Varjosalon tutkimusryhmän kehittämää MAC-tag-menetelmää sekä Poson ryhmän luomaa uudentyyppistä tietokoneavusteista seulontamenetelmää lääkeaineiden löytämiseksi.
Tutkijat tunnistivat satoja viruksen replikaatioon valjastettavia isäntäproteiineja. Tietokoneavusteisen lääkeainesuunnittelun avulla he seuloivat olemassa olevista lääkkeistä isäntäproteiineihin kohdistuvia ja mahdollisesti niiden aktiivisuutta sääteleviä lääkeaineita.
– Uusien käyttöaiheiden tunnistaminen käytössä oleville lääkemolekyyleille on huomattavasti nopeampaa kuin perinteinen lääkekehitys, Varjosalo toteaa.
Poson mukaan nyt saavutetut tulokset olisivat olleet vielä muutama vuosi sitten lähes mahdottomia saavuttaa. – Nykyiset supertietokoneet yhdistettynä kykyyn käyttää niitä sekä saumaton yhteistyö tutkimuksessa mukana olleiden ryhmien välillä on ollut avain tähän saavutukseen.
Tutkimuksen tulos: 700 viruksen toiminnalle keskeistä proteiinia ja 59 tunnistettua lääkeyhdistettä
Tutkijat tunnistivat noin 700 viruksen toiminnalle keskeistä isäntäsolun proteiinia ja yhteensä 59 näihin proteiineihin vaikuttavaa lääkeyhdistettä.
Kahtakymmentä lääkeyhdistettä tutkijat testasivat vielä tarkemmin laboratoriossa SARS-CoV-2-viruksen infektoimilla soluilla. Näistä he havaitsivat kuuden lääke-ehdokkaan tehoavan lupaavasti viruksen monistumiseen lääkeseulontamäärityksessä. Metotreksaatin vaikutus oli voimakkain.
– Metotreksaatin antiviraalinen vaikutus näyttää liittyvän keskeisesti tunnistamiemme isäntäsolun kohdeproteiinien proteiinien välisiin vuorovaikutuksiin, eli käyttämämme strategia toimii, kuten oletimmekin ja nopeuttaa lääkekehitystä. Strategiamme on sovellettavissa myös muihin taudinaiheuttajiin.
Uusien löydösten avulla tutkimuksessa on mahdollista siirtyä seuraavaan tutkimusvaiheeseen, eläinkokeisiin tai kliinisiin kokeisiin. Neuvottelut lääkeyritysten kanssa ovat aluillaan.
Helsingin yliopiston johtaman CoVIDD-konsortion tutkimushanketta on rahoittanut Suomen Akatemia. Hanke on saanut Suomen Akatemian COVID-19-rokote- ja lääkekehitystutkimuksen erityisrahoitusta.
Alkuperäinen artikkeli:
Xiaonan Liu, Sini Huuskonen, Tuomo Laitinen, Taras Redchuk, Mariia Bogacheva, Kari Salokas, Ina Pöhner, Tiina Öhman, Arun Kumar Tonduru, Antti Hassinen, Lisa Gawriyski, Salla Keskitalo, Maria K Vartiainen, Vilja Pietiäinen, Antti Poso, Markku Varjosalo. SARS-CoV-2–host proteome interactions for antiviral drug discovery. Molecular Systems Biology, 2021. DOI: 10.15252/msb.202110396
Lisätietoja:
Antti Poso, professori, p. 040 355 2462, antti.poso (a) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos
Lääkekehityksen tutkimusyhteisö
Molekyylimallinnuksen ja lääkeainesuunnittelun tutkimusryhmä
Markku Varjosalo, tutkimusjohtaja, p. 050 318 5015, markku.varjosalo (a) helsinki.fi
Biotekniikan instituutti, HiLIFE – Helsinki Institute of Life Science, Helsingin yliopisto
Tutkimusryhmä: Molecular systems biology
