Hiljattain julkaistu kansainvälinen tutkimus voi avata uusia mahdollisuuksia maksasolusyövän eli hepatosellulaarisen karsinooman hoitoon. Maksasolusyöpä on yleensä vastustuskykyinen lääkehoidolle, mutta syöpäsolujen rasva-aineenvaihduntaa häiritsevä yhdistelmähoito osoittautui tutkimuksessa tehokkaaksi. Tutkimus myös muutti käsitystä maksasolusyövän ensisijaisen lääkkeen, sorafenibin, vaikutusmekanismeista. Tulokset julkaistiin Nature Cancer -lehdessä.
Maksasolusyövän ensisijainen hoito on leikkaus, joka ei kuitenkaan ole läheskään aina mahdollinen. Levinneeseen maksasolusyöpään ei ole tehokasta lääkehoitoa, ja se onkin yksi tappavimmista syövistä. Ensisijaisena lääkkeenä käytetään kinaasiestäjä sorafenibiä, jolle syöpä yleensä muuttuu nopeasti vastustuskykyiseksi. Nyt julkaistussa tutkimuksessa selvitettiin muun muassa maksasolusyövän hiirimallin avulla syitä lääkeresistenssin kehittymiseen.
– Yllättävä havainto oli, että sorafenibin vaikutusreitti maksasolusyövän hoidossa on osin toisenlainen kuin on tähän asti ajateltu, kertoo tutkimukseen osallistunut professori Antti Poso Itä-Suomen yliopistosta.
Sorafenibin pääasiallisena vaikutustapana maksasolusyövässä on pidetty syövän kasvulle tärkeän Raf-1-kinaasin estoa. Nyt julkaistussa tutkimuksessa havaittiin, että sorafenibi vaikutti osin myös aktivoimalla rasva-aineenvaihduntaa säätelevän LXR-alfa-tumareseptorin. Yhdistämällä sorafenibi toiseen LXR-alfan aktivoijaan voitiin tehostaa vaikutusta ja estää syövän muuttuminen vastustuskykyiseksi hoidolle.
Tutkijoiden mukaan LXR-alfa-reseptoria aktivoiva ja Raf-1-kinaasia estävä yhdistelmähoito näyttääkin mahdolliselta keinolta tehostaa maksasolusyövän lääkehoitoa. – Yhteisvaikutuksen ansiosta syöpäsolujen rasva-aineenvaihdunta häiriintyi, mikä aiheutti sekä solumalleissa että erilaisissa koeasetelmissa syöpäkudoksen tuhoutumista, Poso kertoo.
Tutkimuksessa havaittiin myös, että vaikutuksen saamiseksi Raf-1-estäjien tulee pystyä estämään nimenomaan Raf-1-kinaasin ja rasva-aineenvaihduntaan osallistuvan SCD1-entsyymin välinen vuorovaikutus. – Nämä havainnot antavat mahdollisuuden kehittää uusia Raf-1-SCD1-estäjiä, jotka voivat LXR-alfa-aktivoijiin yhdistettynä tarjota uuden hoitovaihtoehdon maksasolusyöpään.
Poson tutkimusryhmä vastasi tutkimuksessa molekyylimallinnuksen ja teoreettisen kemian osa-alueesta.
Nature Cancer julkaisi samassa numerossa myös kommentaarin, jossa tulokset arvioitiin tärkeiksi hoidon kehittämisen kannalta.
Tutkimusartikkeli:
Ramona Rudalska, Jule Harbig, Marteinn T. Snaebjornsson, Sabrina Klotz, Stefan Zwirner, Liudmyla Taranets, Florian Heinzmann, Thales Kronenberger, Michael Forster, Wei Cui, Luana D’Artista, Elias Einig, Martina Hinterleitner, Werner Schmitz, Agata Dylawerska, Tae-Won Kang, Antti Poso, Mathias T. Rosenfeldt, Nisar P. Malek, Michael Bitzer, Stefan Laufer, Bernd J. Pichler, Nikita Popov, Almut Schulze, Lars Zender & Daniel Dauch. LXRα activation and Raf inhibition trigger lethal lipotoxicity in liver cancer. Nat Cancer 2, 201–217 (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-020-00168-3
Kommentaari:
Gallage, S., Barragan Avila, J.E. & Heikenwalder, M. Lethal lipotoxicity for liver cancer therapy. Nat Cancer 2, 138–140 (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00175-y
