Molekulaarisen lääketieteen alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Väitöskirja käsittelee akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) alatyyppien säätelymekanismeja ja lääkkeiden vaikutusta näihin mekanismeihin eri solumalleissa ja potilasaineistoissa. Tutkimusta tehtiin sekä solupopulaatiossa että yksisolutason analyysimenetelmin. Aiheen tutkiminen on tärkeää, sillä akuutti leukemia syntyy usein geenien säätelyhäiriöistä, jotka johtavat hallitsemattomaan verisolujen lisääntymiseen. Hoitojen kehittäminen kohdennetusti näihin säätelymekanismeihin voi parantaa diagnostiikkaa ja hoitotuloksia. Väitöstyössä keskityttiin tarkastelemaan leukemiassa poikkeavaa transkriptiotekijöiden ja säätelyverkostojen toimintaa ja löytämään mahdollisia leukemiasolujen kasvua estävän lääkehoidon kohteita.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Ensimmäisessä osatyössä kartoitettiin leukemian säätelyverkostoa vertaamalla akuutin lymfaattisen leukemian yhtä alatyyppiä, prekursori-B-ALL:aa, sairastavan potilaan
ETV6::RUNX1 (E/R) -fuusiogeenin sisältäviä luuydinnäytteitä terveisiin luuytimen soluihin. Tulokset osoittivat tärkeiden transkriptiotekijöiden, kuten ETS-faktorien, kohonneen aktiivisuuden, joka todettiin mahdolliseksi lääkehoidon kohteeksi.
Toisessa osatyössä karakterisoitiin solusykliin vaikuttavan WEE1-estäjän tehoa solutasolla. Tutkimuksessa tarkasteltiin solujen herkkyyttä WEE1-estäjä AZD1775:lle solumallissa, jossa ALL:aan liittyi KMT2A-geenin uudelleenjärjestymä. Genominlaajuisella RNA-synteesiä mittaavalla GRO-sekvensoinnilla tehty analyysi osoitti, että käsittelyn myötä solun viestintäreittien P53-aktivaatio ja tehostaja-alueiden aktivoituminen tukivat tätä havaintoa. Yksisolutason analyysit paljastivat, että hoito häiritsee keskeistä RUNX1-MYC-GATA-säätelyverkkoa, mikä johtaa vaihtoehtoisten säätelyohjelmien aktivoitumiseen syöpäsoluissa. Yksisolugenomiikan menetelmien avulla saatiin tarkkaa tietoa leukemiasolujen eri tiloista WEE1:n toiminnan estämisen jälkeen. Havaitsimme yhdessä solupopulaatiossa lääketolerantin tilan, joissa oli kohonnut stressitilan säätelyohjelma ja pidemmälle erilaistuneiden prekursori-B-solujen säätelytila. Tulokset osoittavat, että hoitojen yhdistelmät, jotka kohdistuvat peräkkäisiin säätelyohjelmiin, voivat tehostaa hoitotuloksia.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Tutkimuksen tulokset osoittavat, että transkriptionaaliset säätelymekanismit ovat muuttuneet leukemiasoluissa, mikä tarjoaa uusia mahdollisuuksia täsmälääkkeiden hyödyntämiseen akuutin leukemian hoidossa. Lisäksi yksisolutason analyysimenetelmät mahdollistavat tarkemman leukeemisen luuytimen tarkastelun, mikä voi edistää sekä diagnostisten menetelmien että kohdennettujen hoitomuotojen kehittämistä.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Tutkimuksessa käytettiin uusimpia syväsekvensointitekniikoita, kuten GRO-seq, ChIP-seq ja ATAC-seq, sekä kolmea eri yksisolusekvensointimenetelmää. Ensin menetelmät otettiin käyttöön ALL-solulinjamalleissa ja optimoitiin potilasnäytteille sopiviksi. Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin ALL-potilaiden geenien luentaa yksisolusekvensoinnin avulla, mikä oli yksi ensimmäisistä tämän alan tutkimuksista. Saatuja SCENIC-työkalun ennusteita verrattiin muihin tekniikoihin, kuten ATAC-motiivien ja ChIP-seq-sitoutumiskohtien analyysiin sekä geenilokusten tarkasteluun GRO-seq- ja RNA-seq-aineistoista. Toisessa osatyössä tunnistettiin geenien säätelyalueita GRO-seq-tulosten ja eri sekvensointiaineistojen yhdistämisen avulla. Tutkimuksessa selvitettiin WEE1-estäjän vaikutusta ALL-soluissa säätelyalueiden ja transkriptiotekijäreittien tasolla käyttäen useita aikasarjoja eri sekvensointimenetelmillä in vitro- ja in vivo -malleissa.
Filosofian maisteri Mari Lahnalammen väitöskirja Using genome-wide technologies to characterize altered transcriptional regulation in acute leukemia (Genominlaajuiset menetelmät muuntuneen akuutin leukemian transkriptionaalisen säätelyn tutkimuksessa) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Hanna K. A. Mikkola UCLA:sta ja kustoksena professori Merja Heinäniemi Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.
Lisätietoja:
FM Mari Lahnalampi, mari.lahnalampi@uef.fi, + 358504701891, https://uefconnect.uef.fi/mari.lahnalampi/
