Molekulaarisen lääketieteen alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Sydän- ja verisuonisairaudet ovat maailman yleisin kuolinsyy. Niistä yleisin on sepelvaltimotauti, joka Suomessa on syynä noin joka viidenteen kuolemaan. Sepelvaltimotauti johtuu ateroskleroosista eli prosessista, jossa veren kolesterolipitoisia lipoproteiinipartikkeleita sekä muun muassa tulehdussoluja kertyy sepelvaltimoiden seinämään plakeiksi, altistaen hengenvaarallisille sydän- ja aivoinfarkteille.
Perimä on keskeisimpiä sydänsairauksille altistavia tekijöitä, joten geneettisten riskien ja niiden molekulaaristen mekanismien parempi tuntemus on tärkeää. Väitöskirjassa tutkittiin merkittävää sepelvaltimotautiin ja diabetekseen yhdistettyä geneettistä riskialuetta ja sen mekanismeja. Tämän nimellä 9p21.3 tunnetun kromosomialueen geneettinen vaihtelu on yksi voimakkaimmin sepelvaltimotautiin liitetyistä riskitekijöistä väestötasolla. Vaikka riskialue tunnistettiin ensimmäisen kerran jo vuonna 2007 laajoissa genominlaajuissa kohorttitutkimuksissa, sen mekanismit ovat edelleen epäselvät. Riskialue ei sisällä proteiineja koodaavia geenejä, vaan se sijaitsee genomin niin kutsutulla ei-koodaavalla alueella, jolta tuotetaan pitkää ei-koodaavaa RNA:ta nimeltä ANRIL. ANRILin mekanismit ovat niin ikään hämärän peitossa.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Väitöstutkimuksessa havaittiin, että 9p21.3-riskialuetta vastaavan alueen puutos aiheutti runsasrasvaisella ruokavaliolla eläville, veren korkeista rasva-arvoista kärsiville hiirille enemmän ateroskleroottisia valtimoplakkeja. Näin tapahtui myös silloin, kun kyseinen poistogeenisyys oli vain eläinten luuydinperäisissä soluissa, pääasiassa tulehdussoluissa. Tarkemmat solutason tutkimukset osoittivat, että tämä poistogeenisyys vaikutti makrofagisolujen toimintaan, mikä kiihdytti ateroskleroosin kehitystä pitkäkestoisella runsasrasvaisella dieetillä. Sydäninfarktin patofysiologiaan poistogeenisyys ei kuitenkaan vaikuttanut. Tutkimme myös riskialueen vaikutusta aineenvaihduntaan ja havaitsimme, että riskialueen suhteen poistogeeniset hiiret kerryttivät iän myötä verrokkeja enemmän painoa. Niiden valkoinen rasvakudos tuli myös resistentimmäksi insuliinille, mikä on ihmisilläkin yleistä kakkostyypin diabeteksessa. Riskialueen puutos aikaansai rasvakudoksessa tärkeän energia-aineenvaihduntaan vaikuttavan Sirt1-Pgc1a-Ucp2-signalointireitin ali-ilmentymisen.
Havaintomme hiirillä ovat linjassa sen kanssa, mitä 9p21.3-riskivariantteja kantavista ihmisistä on laajoissa kohorttitutkimuksissa todettu. Tutkimus avaa uusia näkökulmia siihen, millaiset solutason mekanismit voivat olla riskialueen ja ANRILin vaikutusten taustalla.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Tutkimus on luonteeltaan perustutkimusta, joka on edellytys sille, että tulevaisuudessa voidaan kehittää paitsi entistä varhaisemman diagnostiikan työkaluja, myös tehokkaampia ja turvallisempia hoitomuotoja sydänsairauksiin sekä metabolisiin sairauksiin.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Väitöskirjatutkimus on tehty Itä-Suomen yliopiston A. I. Virtanen -instituutissa professori Seppo Ylä-Herttualan johtamassa molekulaarisen lääketieteen tutkimusryhmässä.
Tutkimuksessa hyödynnettiin muuntogeenistä hiirimallia. Eläimillä tehtävä tutkimus on toistaiseksi välttämätöntä monimutkaisten, moneen elinryhmään vaikuttavien sairauksien, kuten sydänsairauksien ja metabolisten sairauksien tutkimuksessa. Hiirten painoa ja veriarvoja seurattiin sekä runsasrasvaisella että tavanomaisella ruokavaliolla. Lisäksi sydämen toimintaa tutkittiin MRI- ja ultraäänikuvantamisella, ja sydäninfarktia mallinnettiin kirurgisesti. Hiirten kudoksista tutkittiin sekä geenien ilmentymistä että patologisia muutoksia histologisten ja immunohistologisten analyysien avulla. Makrofagien ja maksasolujen proliferaation, hapenkulutuksen ja geenien ilmentymisen mittauksia tehtiin solumalleilla.
Filosofian maisteri Sanna Kettusen väitöskirja 9p21.3 Genetic risk locus in cardiovascular and metabolic diseases (Geneettinen 9p21.3 riskialue sydän- ja verisuonisairauksissa sekä metabolisissa sairauksissa) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Peppi Karppinen Oulun yliopistosta ja kustoksena professori Seppo Ylä-Herttuala Itä-Suomen yliopistosta.
Lisätietoja:
FM Sanna Kettunen, sanna.kettunen@uef.fi, https://uefconnect.uef.fi/henkilo/sanna.kettunen/
