Itä-Suomen yliopiston tutkijat ovat havainneet, että MECP2-säätelyproteiinin muokkauksella voi olla hermosoluja suojaavia vaikutuksia. Kyseisestä säätelyproteiinista voisikin tulla uusi lääkekehityksen kohde Alzheimerin taudin alkuvaiheen hoitoon. Tuoreessa tutkimuksessa tarkasteltiin geenien ilmentymistä säätelevän MECP2-proteiinin roolia Alzheimerin tautiin liittyvissä hermosolujen muutoksissa. Tutkijat havaitsivat, että MECP2-proteiinin tietyn aminohapon fosforylaatio vähenee aivoissa Alzheimerin taudin alkuvaiheessa. Tämän fosforylaation estäminen viljellyissä hiiren hermosoluissa vähensi tulehdusaltistuksesta seuraavaa solukuolemaa ja lisäsi hermosolujen normaalia toimintaa ylläpitävien ja suojaavien geenien ilmentymistä. Tulokset julkaistiin Cells-tiedelehdessä
Muistisairauksista yleisin on Alzheimerin tauti, jota sairastaa yli 40 miljoonaa ihmistä ympäri maailman. Taudin tehokkaaseen ehkäisyyn tai hoitoon ei ole toistaiseksi lääkkeitä. Aivojen hermosolujen väliset yhteydet alkavat rapistua ja hermosoluja kuolee jo paljon ennen kuin Alzheimerin taudin vakavia oireita alkaa ilmetä. Alzheimerin taudin eteneminen ei riipu pelkästään hermosoluista, sillä myös aivojen immuunisolut, mikrogliat, vaikuttavat hermosolujen vaurioitumiseen ja kuolemaan. Lievästi aktivoituneet mikrogliat pystyvät suojaamaan hermosoluja poistamalla haitallisia aineita ja solukuonaa, mutta pitkittynyt aktivaatio voi saada ne erittämään neurotoksisia aineita ja tuhoamaan terveitä hermosoluja.
– MECP2-proteiinin fosforylaatiomuutoksia on tutkittu lähes yksinomaan hermosoluissa. Koska mikrogliojen on kuitenkin havaittu osallistuvan monien hermoston rappeumasairauksien syntyyn, tutkimme MECP2-fosforylaatiomuutosten roolia mikroglioissa sekä mikrogliojen ja hermosolujen yhteisviljelmissä. Mikrogliojen aktivaatiota mallinnettiin aiheuttamalla soluihin tulehdustila erilaisilla yhdisteillä, nuorempi tutkija Rebekka Wittrahm kertoo.
Alzheimerin taudin eri vaiheissa kuolleiden luovuttajien aivonäytteistä kävi ilmi, että MECP2-proteiinin seriini 423 -aminohapon fosforylaatio väheni Alzheimerin taudin varhaisvaiheissa. Siksi tutkijat halusivat selvittää, miten tämän aminohapon osalta fosforyloimattoman MECP2:n ilmentyminen mikroglioissa tai mikrogliojen ja hermosolujen yhteisviljelmissä vaikuttaisi solujen toimintaan. Eri soluviljelmissä ilmennettiin muokkaamatonta MECP2-proteiinia sekä sen muokattua muotoa, jossa seriini 423:n fosforylaatio oli estetty.
Muokkaamattoman MECP2-proteiinin yli-ilmentyminen tulehdukselle altistetuissa mikroglioissa vahvisti niissä tulehdusta edistävää vastetta ja heikensi niiden kykyä poistaa aivoista haitallista materiaalia. Fosforylaation estäminen MECP2:n seriini 423-aminohapossa ei kuitenkaan johtanut suuriin eroihin muokkaamattomaan proteiinin verrattuna, kun vaikutuksia tutkittiin pelkästään mikroglioissa.
Sen sijaan yhdessä mikrogliojen kanssa kasvatetuissa hermosoluissa muokkaamattoman ja muokatun MECP2-proteiinin ilmentymisellä havaittiin useita toisistaan poikkeavia vaikutuksia. RNA-sekvensointi paljasti, että seriini 423 -aminohapon fosforylaation estäminen mikrogliasolujen aktivoituessa lisäsi hermosoluissa useiden sellaisten geenien ilmentymistä, jotka osaltaan ylläpitävät ja suojaavat hermosolujen normaalia toimintaa.
– Vaikka tarvitaan vielä lisää tutkimusta, niin voidaan ajatella, että MECP2-proteiinin seriini 423-aminohapon fosforylaation väheneminen Alzheimerin taudin varhaisvaiheissa saattaisi olla mekanismi, jolla solut pyrkivät suojaamaan aivoja, Rebekka Wittrahm pohtii.
Tutkimuksen perusteella näyttää siltä, että MECP2-proteiinin seriini 423 -aminohappo on olennainen fosforylaation kohde, joka saattaa vaikuttaa hermosolujen geenien ilmentymisen säätelyyn aivojen tulehdustilassa. Siihen kohdennettu MECP2-proteiinin muokkaus voi olla tulevaisuudessa yksi lähestymistapa uusien hoitomuotojen kehittämiseksi Alzheimerin tautiin ja muihin hermoston rappeumasairauksiin.
Tutkimus toteutettiin Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksikössä professori Mikko Hiltusen tutkimusryhmässä. Tutkimukseen saatiin EU:n Horisontti 2020 -ohjelman Marie Skłodowska Curie -rahoitusta (apurahanumero 740264) ja sitä tukivat myös Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen säätiö sekä Itä-Suomen yliopisto strategisella rahoituksella neurotieteen tutkimukseen.
Tutkimusartikkeli:
Wittrahm, R.; Takalo, M.; Marttinen, M.; Kuulasmaa, T.; Mäkinen, P.; Kemppainen, S.; Martiskainen, H.; Rauramaa, T.; Pike, I.; Leinonen, V.; Natunen, T.; Haapasalo, A.; Hiltunen, M. MECP2 Increases the Pro-Inflammatory Response of Microglial Cells and Phosphorylation at Serine 423 Regulates Neuronal Gene Expression upon Neuroinflammation. Cells 2021, 10, 860. https://doi.org/10.3390/cells10040860
