Lääketieteen alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Väitöstilaisuus on Oulun yliopistollisessa sairaalassa. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Väitöstutkimus käsittelee T-solulymfoomia, erityisesti mycosis fungoidesta (MF) sekä nodaalista follikulaarista T-solulymfoomaa (nTFHL), jonka alatyypit, angioimmunoblastinen tyyppi nTFHL-AI ja follikulaarinen tyyppi nTFHL-F, on vaikeaa erottaa toisistaan.
T-solulymfoomat ovat harvinaisia ja aggressiivisia sairauksia, jotka tunnetaan huonosti ja joiden diagnosointi on haastavaa. Hoidot tehoavat heikosti ja ennuste on usein huono. MF on ihon yleisin T-solulymfooma. Osalla potilaista tauti etenee vaikeaksi muodoksi, jossa ainoa parantava hoito on kantasolusiirto luovuttajalta. Hoidolla on laajasti haittavaikutuksia, joten sitä ei tule antaa taudin varhaisessa vaiheessa, muttei toisaalta myöskään niin myöhään, että tauti on ehtinyt muuttua hoidolle vastaamattomaksi. Tarvitaan tarkempia ennusteellisia malleja, jotka auttaisivat tunnistamaan hoidosta oikeaan aikaan hyötyvät potilaat. Aiemmissa tutkimuksissamme Twist1-proteiinin on havaittu olevan ennusteellisesti merkittävä MF:ssa.
nTFHL:n alatyypeistä nTFHL-F on melko hiljattain tunnistettu tauti, jonka ominaispiirteet tunnetaan huonosti. Varhainen nTFHL-AI voi aluksi olla mahdotonta erottaa hyvänlaatuisista imusolmukesuurentumista. Usein tarvitaan useampia koepaloja, jotta oikeaan diagnoosiin päästään. Tämä hidastaa diagnoosia ja hoitojen aloittamista. nTFHL-F:n ominaispiirteiden lisäksi tutkittiin nTFHL-AI:n, nTFHL-F:n ja hyvänlaatuisten imusolmukesuurentumien välistä erotusdiagnostiikkaa sekä Twist1-proteiinin vaikutuksia MF:n biologiassa.
Aihe on tärkeä, sillä nopea ja oikea diagnoosi luo pohjan oikeanlaiselle hoidolle ja siten myös paremmalle ennusteelle tulevaisuudessa. nTFHL-F on huonosti tunnettu tauti, jota ei ole aiemmin tutkittu Suomessa. Twist1:n vaikutuksia tutkimalla voidaan mahdollisesti edistää Twist1:n hyödyntämistä lääkekehityksessä tai hoidon suunnittelussa. Tämä voi jatkossa parantaa MF-potilaiden ennustetta.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Tutkimuksessa nTFHL-F:n ja nTFHL-AI:n histologiset ja immunohistokemialliset piirteet erosivat toisistaan. Kirkassolujen ja follikulaaristen dendriittisolujen muodostamien verkostojen esiintyminen sekä HRS-kaltaisten solujen CD30- ja CD20-positiivisuus, olivat tyypillisempiä nTFHL-AI:lle. Lisäksi nTFHL-AI:ssa T-solureseptorigeenin uudelleenjärjestymät vaikuttivat olevan useammin monoklonaalisia. Syöpäsolujen muodostamat ruusukemuodostelmat HRS-kaltaisten solujen ympärillä olivat yleisempiä nTFHL-F:ssa. nTFHL-F:n arvioitu ilmaantuvuus Suomessa on 0,20 tapausta 100 000 asukasta kohden vuodessa. Tutkimuksessa ei löydetty merkittäviä eroja tautien ilmiasussa tai ennusteessa.
Twist1-proteiinin ilmentymisen perusteella MF-tapaukset voitiin luokitella eri ryhmiin. Twist1:n säätely tapahtui pääosin RNA:n luennan tasolla. Voimakas Twist1-proteiinin ilmentyminen oli yhteydessä sellaisiin geeneihin ja signalointireitteihin, jotka on aiemmin yhdistetty aggressiivisiin syöpiin ja immunologisiin prosesseihin. Tulosten perusteella Twist1:lla voidaan sanoa olevan keskeinen merkitys MF:n biologiassa ja taudin etenemisessä.
Immuunisolujen pintaproteiinien ICOS:n ja PD-1:n värjäytymisprofiilit erosivat merkittävästi nTFHL-AI:n ja hyvänlaatuisten imusolmukesuurentumien välillä. Syöpäriskiin liitettyjen TET2- ja DNMT3A-mutaatioiden esiintyminen kohdennetussa sekvensoinnissa oli yleisempää nTFHL-AI:ssa kuin hyvänlaatuisissa imusolmukesuurentumissa. Voidaan siis sanoa, että ICOS- ja PD-1-immunohistokemia yhdistettynä TET2- ja DNMT3A-mutaatioiden samanaikaiseen esiintymiseen auttaa erottamaan nTFHL-AI:n hyvänlaatuisesta hyperplasiasta.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Tutkimukseni tarkentaa nTFHL-F:n ominaispiirteitä sekä sen ja nTFHL-AI:n välisiä eroja. Uutta tietoa saatiin hyvänlaatuisten imusolmukesuurentumien ja nTFHL-AI:n välisistä eroista sekä Twist1-proteiinin säätelystä ja vaikutuksista MF:n biologiassa. nTFHL-F:n ja nTFHL-AI:n erojen tarkentaminen voi helpottaa tautien välistä erotusdiagnostiikkaa käytännön työssä. nTFHL-F:n ominaispiirteistä saadut lisätiedot ja laskettu ilmaantuvuus ovat arvokasta lisätietoa harvinaisesta, huonosti tunnetusta taudista. ICOS- ja PD1-värjäysten sekä TET2: ja DNMT3A:n sekvensoinnin avulla nTFHL-AI:n voitaisiin erottaa nopeammin hyvänlaatuisista imusolmukesuurentumista, mikä mahdollistaisi hoitojen nopeamman aloituksen ja voisi parantaa taudin ennustetta. Twist1-proteiin vaikutuksista saatu lisätieto avaa mahdollisuuksia ennusteellisten merkkiaineiden ja mahdollisesti hoitovaihtoehtojen kehittämiselle. Tämä voi edelleen parantaa MF-potilaiden ennustetta tulevaisuudessa.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Väitöstutkimus toteutettiin Kuopion ja Oulun yliopistollisten sairaaloiden lymfoomatutkimusryhmässä. Aineistona oli eri tutkimuksissa vaihteleva joukko lymfoomapotilaita Oulun, Kuopion, Helsingin ja Tampereen yliopistollisista sairaaloista. Kolmannessa osatutkimuksessa käytettiin lisäksi verrokkeina hyvänlaatuisia imusolmukenäytteitä Helsingin yliopistollisen sairaalan potilailta. Keskeisiä tutkimusmenetelmiä olivat DNA:n ja RNA:n sekvensointi, immunohistokemialliset analyysit, T-solureseptorigeenien uudelleenjärjestymän klonaalisuustutkimukset ja DNA:n metylaatioasteen määritys. Toisessa osatutkimuksessa käytettiin lasermikrodissektiota pahanlaatuisten solujen eristämiseen analysointia varten.
Lääketieteen lisensiaatti Jenni Kiiskilän väitöskirja Novel insights in T-cell lymphoma diagnostics (Uusia näkökulmia T-solulymfoomien diagnostiikkaan) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii dosentti Marja-Liisa Karjalainen-Lindsberg Helsingin yliopistosta ja kustoksena professori Outi Kuittinen Itä-Suomen yliopistosta.
Lisätietoja:
LL Jenni Kiiskilä, jennipauliina.kiiskila@gmail.com, 0400720289
