Kaksi tuoretta tutkimusta Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksiköstä selvensi glukokortikoidireseptorin merkitystä lääkeresistentissä eturauhassyövässä. Koregulaattoriproteiinien toimintaa rajaamalla voitiin estää lääkeresistenssin kehittymistä.
Glukokortikoidit säätelevät elintärkeitä biologisia prosesseja vaikuttamalla geenien luentaan DNA:han sitoutuvan transkriptiotekijän, glukokortikoidireseptorin kautta. Glukokortikoidireseptorin toimintaa hyödynnetään laajasti lääketieteessä, koska glukokortikoideilla on muun muassa voimakas tulehdusta estävä vaikutus. Tämän takia synteettiset glukokortikoidit ovat yksi määrätyimpiä lääkkeitä maailmassa. Niitä käytetään sekä tulehdussairauksien kuten nivelreuman hoidossa että syöpäpotilailla liitännäishoitona lieventämään hoidoista johtuvia sivuvaikutuksia. Verisyövissä glukokortikoidit ovat tärkeitä, syöpäsolujen kasvua rajoittavia lääkkeitä.
Viimeaikaisissa tutkimuksissa glukokortikoidireseptorilla on kuitenkin todettu myös onkogeeninen eli syöpää edistävä vaikutus esimerkiksi rinta- ja eturauhassyövässä. Eturauhassyövässä glukokortikoidireseptori kykenee korvaamaan taudin tärkeimmän onkogeenisen tekijän, androgeenireseptorin, toiminnan silloin kun androgeenireseptorin aktiivisuus estetään lääkehoidoilla. Näin ollen glukokortikoidit auttavat eturauhassyöpää kehittymään vastustuskykyiseksi eli resistentiksi lääkehoidolle.
– Näiden lääkeresistenssiä ja syöpää edistävien vaikutusten takia on tärkeää tutkia, miten glukokortikoidireseptori toimii solu- ja molekyylitasolla syövissä, toteaa akatemiatutkija, dosentti Ville Paakinaho.
Hänen tutkimusryhmänsä on julkaissut aiheesta kaksi tutkimusta, joissa käytettiin koko genomin laajuisia syväsekvensointitekniikoita. Ensimmäisessä tutkimuksessa, joka julkaistiin Nucleic Acids Research -lehdessä, selvitettiin, kuinka glukokortikoidireseptori korvaa androgeenireseptorin molekyylitasolla.
– Tutkimuksemme osoitti, että glukokortikoidireseptori kykenee hyödyntämään eturauhassyöpäsoluissa vain jo entuudestaan aktiivisina olevia säätelyalueita, sanoo väitöskirjatutkija Laura Helminen.
Glukokortikoidireseptorivälitteinen lääkeresistenssi syntyy siis näiden säätelyalueiden kautta, joten vaikuttamalla alueiden toimintaan voitaisiin estää glukokortikoidien vaarallisia vaikutuksia eturauhassyövässä. Bioinformatiikka-analyysit osoittivat pioneeritranskriptiotekijä FOXA1:n yhdeksi mahdolliseksi vaikutuskohteeksi. FOXA1:llä on ennestään tunnettuja syöpää edistäviä ominaisuuksia, joten sen toiminnan estämisen oletettiin rajoittavan glukokortikoidireseptorivälitteisen lääkeresistentin eturauhassyövän kehittymistä. Yllättäen vaikutus olikin täysin päinvastainen: FOXA1:n toiminnan estäminen lisäsi entisestään glukokortikoidireseptorin aktiivisuutta ja lääkeresistenssin kehittymistä.
Syy selvisi, sillä FOXA1:n havaittiin osallistuvan glukokortikoidireseptorigeenin hiljentämiseen. Siksi glukokortikoidireseptorin aktiivisuus kasvoi, kun FOXA1:n toiminta estettiin.
– Tutkimus tuo usein esille odottamattomia tuloksia, mikä on osa tieteen tekemisen mielekkyyttä, Paakinaho toteaa.
Glukokortikoidireseptorin toimintaan säätelyalueilla voidaan kuitenkin vaikuttaa lääkeresistentissä eturauhassyövässä toista reittiä. Vaihtoehtoiseksi vaikutuskohteeksi tunnistettiin koregulaattoriproteiinit, joiden avulla glukokortikoidireseptori vaikuttaa geenien luennan säätelyyn. Näihin proteiineihin lukeutuvat EP300 ja CREBBP. Useat lääkeyhtiöt ovat kehittäneet niihin kohdistuvia pienimolekyylisia estäjiä, joista osaa tutkitaan jo potilailla.
Toisessa tutkimuksessa selvitettiinkin, kuinka glukokortikoidireseptorivälitteiset vaikutukset voidaan estää koregulaattoriproteiinien kautta. Tulokset julkaistiin Cellular and Molecular Life Science -lehdessä.
– EP300- ja CREBBP-proteiinien toiminnan hiljentäminen pienimolekyylisellä estäjällä esti selvästi glukokortikoidireseptorin toiminnan eturauhassyöpäsoluissa, sanoo projektitutkija Jasmin Huttunen.
Näin lääkeresistenttien eturauhassyöpäsolujen kasvu saatiin estettyä. Lisäksi havaittiin, että EP300:n ja CREBBP:n hiljentäminen esti tehokkaasti myös androgeenireseptorin toimintaa varsinkin eturauhassyöpäsoluissa, joista löytyy androgeenireseptorigeenin monistuma. Tämä monistuma löytyy jopa puolelta edenneistä eturauhassyövistä.
Yllättäen EP300:n ja CREBBP:n estäjä esti myös FOXA1:n toimintaa, säilyttäen kuitenkin sen kyvyn hiljentää glukokortikoidireseptorigeenin ilmentyminen. EP300:n ja CREBBP:n estäjää käyttämällä FOXA1:n toiminta saatiin estettyä ilman glukokortikoidireseptorivälitteisen lääkeresistenssin kehittymistä. Lopulta sekä androgeenireseptorin että glukokortikoidireseptorin toiminnan estymisen havaittiinkin johtuvan pääasiassa FOXA1:n toiminnan rajauksesta. Tutkimuksen perusteella koregulaattoriproteiineihin kohdistuva hoito vaikuttaa lisäksi tehokkaalta myös hoitamattomaan eturauhassyöpään.
Tutkimusta ovat rahoittaneet Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen Säätiö ja Syöpäsäätiö.
Tutkimusartikkelit:
Helminen L, Huttunen J, Tulonen M, Aaltonen N, Niskanen EA, Palvimo JJ, Paakinaho V. Chromatin accessibility and pioneer factor FOXA1 restrict glucocorticoid receptor action in prostate cancer. Nucleic Acids Res. 2024 Jan 25;52(2):625-642. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1126
Huttunen J, Aaltonen N, Helminen L, Rilla K, Paakinaho V. EP300/CREBBP acetyltransferase inhibition limits steroid receptor and FOXA1 signaling in prostate cancer cells. Cell Mol Life Sci. 2024 Apr 2;81(1):160. https://doi.org/10.1007/s00018-024-05209-z
Lisätietoja:
